SANDRA PELLEGRINI
CENTRO PROCREAZIONE ASSISTITA DEMETRA – FIRENZE

Il successo di una fecondazione in vitro con transfer degli embrioni in utero dipende da una adeguata risposta delle ovaie alla stimolazione con gonadotropine esogene (1).
La sospensione del ciclo di trattamento dovuta alla scarsa risposta ovarica è un problema importante dei nostri programmi di FIV, riguardando il 12-30 % di tutti i cicli stimolati, secondo i dati della letteratura (2).
Il Registro italiano dell’ISS ha riportato, nella relazione delle attività relative all’anno 2008, un 6.9 % di cicli cancellati per risposta ovarica non adeguata (3).

DEFINIZIONE

Che cosa si intende per “ risposta ovarica inadeguata”?
La definizione di questa situazione clinica è sicuramente molto variabile : se andiamo a leggere i vari lavori che la letteratura ha pubblicato sull’argomento, è evidente come vengano usati termini diversi e intercambiabili che indicano lo stesso fenomeno ( low-bad-poor-non-responders ), cioè un “generico” basso picco di E2 e basso numero di follicoli e ovociti recuperati, oppure definizioni più “specifiche” come: quelle pazienti che producono meno di 3 follicoli, o meno di 5 follicoli (4).
La commissione ESHRE del 2010 sull’argomento conferma l’assenza di una definizione chiara ed obiettiva del termine “ poor response”.
Il Cochrane del 2010 individua vari parametri, da soli o associati tra di loro, utilizzati per individuare una paziente da etichettare come bassa risponditrice ( numero di follicoli maturi, livelli di estradiolo, numero di ovociti prelevati, dose di gonadotropine o giorni di stimolazione di un ciclo precedente), da associare ad altri fattori conosciuti come possibilmente associati ad una scarsa risposta delle ovaie ( età , livelli di FSH basale, risposta a test di stimolo ).
Nel 2010 , all’interno di uno dei gruppi di interesse speciale dell’ESHRE, si sono riuniti un gruppo di colleghi di vari paesi europei, nel tentativo di standardizzare la definizione di POOR OVARIAN RESPONSE ( P.O.R.) in modo semplice e riproducibile.
Le conclusioni a cui è giunta questa commissione è stata di individuare almeno 2 delle 3 situazioni cliniche o laboratoristiche :
1. età avanzata o altri fattori di rischio per P.O.R .
2. un precedente ciclo con P.O.R.
3. un test di riserva ovarica anomalo
ma anche 2 episodi di risposta inadeguata, in assenza di età avanzata o tests di riserva ovarica anomali, sono sufficienti a definire una paziente “poor responder”; d’altra parte, pazienti con età avanzata e con test di riserva ovarica anomali ( poiché ognuno di questi indica una ridotta riserva ovarica e quindi possono surrogare l’assenza di un ciclo di stimolazione ovarica sospeso per scarsa risposta) possono essere considerate “ pazienti in cui ci si aspetta una scarsa risposta ovarica” . L’utilizzo di questi criteri minimi potrebbe servire sia per selezionare pazienti omogenee per i trials clinici , che per comparare i risultati degli studi pubblicati, riducendo i bias causati dalle differenti definizioni(5).

MA PERCHÉ SI VERIFICA UNA RISPOSTA OVARICA NON ADEGUATA?

Diverse sono le possibilità etiopatogenetiche, che sono state via via prese in considerazione e studiate dai vari autori, che vanno da alterazioni nel numero e nei meccanismi di trasduzione dei recettori per l’FSH, al polimorfismo degli stessi recettori, a meccanismi autoimmuni, vascolari, di bioattività di fattori di crescita locali (6)
Sicuramente è un fattore di rischio per una ridotta risposta ovarica, la presenza, nell’anamnesi della paziente, di uno o più interventi chirurgici sulle ovaie, soprattutto per endometriosi (7) .
Molti dei possibili fattori eziologici riportano al recettore per l’FSH : l’FSH agisce legandosi al suo recettore specifico, che si trova nelle cellule del Sertoli testicolari e in quelle della granulosa ovariche , e che possiede molti SNP ( single nucleotide polymorphisms) ,che sono peraltro piuttosto frequenti nella popolazione generale.
I polimorfismi dell’ FSH-R nei nucleotidi 919 e 2039 dell’esone 10 sono tra i più frequenti.
Gli effetti dei polimorfismi genetici del R-FSH sono vari, e ormai dimostrata è la sua influenza sulla risposta ovarica alla stimolazione ormonale.
Un lavoro di Mayorga nel 2000 riportò, su 162 pazienti normoovulatorie, livelli di FSH basali più elevati e quindi una necessità di un maggior numero di fiale di FSH nella stimolazione di quelle donne con la variante allelica SER( serina) 680, al posto di ASN ( asparagina)680.
Quindi le varianti genetiche dei R-FSH sono associate ad una diversa sensibilità allo stimolo con la gonadotropina FSH ; 2 sono le domande importanti da farsi : 1) questo genotipo può influenzare il ciclo mestruale ? 2) in una induzione dell’ovulazione con gonadotropine, posso migliorare la risposta aumentando la dose di FSH?
Riguardo al I quesito, Greb nel 2005 studia 125 cicli mestruali di volontarie ( 12ASN e 9 SER ) e dimostra dei livelli di FSH più elevati in fase basale e follicolare nelle paziente con la variante all’elica SER 680; ciò è anche associato ad una significativa maggiore lunghezza del ciclo mestruale.

PUO’ INFLUENZARE LA DURATA DELL’ETA’ FERTILE?

Il lavoro di Zerbetto del 2008 sembra poterlo escludere, mentre sembra incidere sull’età del menarca.
Invece sul II quesito esiste un lavoro in cui sono state studiate donne in programma di FIVET/ICSI con polimorfismo del FSH- R con variante ASN/SER in posizione 680 : queste pazienti, con età tra i 18 e i 39 anni , presentavano un FSH regolare e nessun fattore di rischio ovario, quelle con variante all’elica SER 680 venivano trattate, un gruppo con 150 UI/die di FSH ( come quelle con ASN 680) , l’altro gruppo con 225 UI/die : la risposta in termini di estradiolo all’HCG, e quindi di risposta ovarica alla terapia, evidenzia una significativa differenza tra i due gruppi trattati con 150 UI, mentre l’aumentare la dose di gonadotropina giornaliera annulla questa differenza.

Capitolo quindi importantissimo, questo delle varianti genetiche che possono alterare la risposta ovarica alla terapia, importantissimo da conoscere, importantissimo da studiare, anche per poter selezionare le pazienti con una “ attesa scarsa risposta”. La prof.Simoni asserisce che la metodica è semplice, poco costosa, e che qualsiasi centro potrebbe metterla su senza difficoltà.

Chiaramente lo scopo di tutti noi che facciamo questo lavoro dovrebbe essere quello di cercare di predire quale sarà la risposta delle ovaie della paziente che ho davanti e che devo sottoporre ad una induzione dell’ovulazione, basandomi su una anamnesi seria, accurata, non frettolosa, familiare prima, personale poi, su una valutazione ecografica delle ovaie, sulla valutazione dei parametri dei cicli precedenti che ha effettuato……… e poi anche avvalendosi dei vari tests di riserva ovarica, che io scorrerò velocemente visto che ne parlerà poi il prof. Flamigni, sicuramente molto meglio di me.
I markers plasmatici ormonali di riserva ovarica prevedono la valutazione di FSH, inibina beta, AMH.
L’FSH è quello sicuramente più utilizzato nella pratica clinica e più riportato nei lavori della letteratura : dal punto di vista pratico nell’uso clinico quotidiano, può essere scelto qualsiasi ragionevole cut off, nella consapevolezza che più questo sarà alto,minore sarà la sua sensibilità.
Va sottolineato che l’FSH in day 3 aumenta fisiologicamente con l’aumentare dell’età, per cui è facile avere valori di 8-10-12 UI/l in donne intorno ai 40 anni , per cui in questi casi aggiunge poco informazioni aggiuntive; rilevare alti livelli di FSH in donne giovani, è sicuramente indicativo di ridotta riserva ovarica, anche se probabilmente la percentuale di gravidanza resta accettabile, anche se ridotta rispetto a quella stimata solo in base all’età.
Più difficile capire se le pazienti over 40 con FSH normale abbiano un outcome riproduttivo migliore delle coetanee con FSH elevato.
L’ FSH probabilmente è un marker quantitativo più che qualitativo della riserva ovarica.

Esiste una bassa accuratezza predittiva di valori di E plasmatico basale, l’unica informazione da tenere presente potrebbe essere che livelli elevati possano abbassare i livelli basali di FSH e quindi rendere meno accurato il valore di FSH nel predire la risposta ovarica.

Le inibine (A e B) sono polipeptidi secreti dalle cellule della granulosa : la inibina B viene secreta prevalentemente durante la fase follicolare dalla coorte dei follicoli antrali sensibili all’FSH, quindi si ritiene che possa fornire una misura diretta della riserva ovarica. La sua riduzione, segno della riduzione del n° di follicoli antrali che avviene con l’aumentare dell’età, è associata a livelli più elevati di FSH e ad una riduzione di qualità ovocitaria e potenziale riproduttivo. Ma i lavori della letteratura non giungono tutti alle stesse conclusioni, anche per la difficoltà di standardizzare i cut off considerati.

L’AMH è una glicoproteina prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali ( primari e secondari) e dei piccoli follicoli antrali : praticamente comincia ad essere prodotto quando i follicoli primordiali passano allo stadio di follicoli primari e continua finchè i follicoli non raggiungono il diametro di 2-6 mm, quindi follicoli antrali.
Con la riduzione del numero dei follicoli antrali che si verifica con l’aumentare dell’età, i livelli sierici di AMH diminuiscono e diventano pressoché indosabili vicino alla menopausa.
Può essere dosato in qualsiasi momento del ciclo.
La riproducibilità interciclo è migliore rispetto agli altri parametri endocrini
I vari dati della letteratura tendono a considerarlo un marker eccellente quantitativo, ma forse anche qualitativo della salute e delle funzionalità delle cellule della granulosa.
I cut off riportati variano tra 0.4 e 1.2 ng/ml, al di sotto dei quali c’è una poor response; per valori più bassi ( sotto a 0.2/0.3) è probabile la cancellazione del ciclo per assenza di risposta.
Da continuare a studiare la correlazione AMH-qualità della riserva ovarica

I markers ecografici di riserva ovarica prevedono la valutazione della :
1. conta dei follicoli antrali AFC : cioè di quella parte di follicoli antrali che possono essere misurati,cioè oltre i 2mm, estremamente sensibili e responsivi all’FSH, quindi reclutabili; correlato, ad ogni età, al numero dei follicoli primordiali presenti nell’ovaio, quindi in diminuzione con l’aumentare dell’età della donna
la misurazione è estremamente variabile tra i vari operatori, e anche tra misurazioni dello stesso operatore in momenti diversi ( ampia variabilità intra-ed inter-osservatore), in parte può essere ridotta con l’impiego delle recenti tecniche di conta automatica in 3D.
ma restano dubbi su quali follicoli si debbano misurare (2-5mm, 2-10mm, 5-10mm), e quali siano i valori di normalità ( in letteratura i cut off variano da 5 a 9 follicoli antrali misurati in fase follicolare precoce del ciclo.
2. anche il V ovario misurato con l’ecografia TV è stato messo in correlazione al patrimonio follicolare ovario e al successo della stimolazione ormonale, oltre che delle tecniche di PMA; ma studi recenti sembrano concludere che il V ovario non abbia un valore predittivo significativo.
3. l’ecografia ovarica transvaginale con l’utilizzo del Doppler pulsato è usata per valutare il flusso sanguigno ovario sia in cicli naturali che di FIVET; molti studi hanno evidenziato una correlazione significativa e negativa tra l’età della donna e il flusso ematico perifollicolare all’HCG; oppure una aumentata percentuale di gravidanze con elevato flusso ematico perifollicolare in fase follicolare precoce di cicli di FIVET.
un basso indice di pulsatilità nelle arterie dello stroma durante la stimolazione sembra
associato a necessità di dosi minori di gonadotropine e più alte percentuali di gravidanza.
Ma una metanalisi sulla capacità predittiva di questi studi è impossibile per la grande
eterogenicità degli studi condotti, per la differenza delle attrezzature utilizzate, per le
tecniche di misurazioni non omogenee.

BIBLIOGRAFIA

1. Akande VA et al, Hum Reprod 2002, 17:2003-2008
2. Keay SD et al, Br J Obstet Gynecol 1997, 104: 521-527
3. Scaravelli G. et al, Attività del Registro Nazionale Italiano della PMA; 4° Report; dati 2008
4. Turhan NO, Fertl Steril 2006, 86 (3):777
5. Ferraretti AP et al,2011 Hum Repr , 26( 7):1616
6. Pellicer A et al, 1994, Hum Repr , 9: 806

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